伴e1a3突变的急性淋巴细胞白血病1例报告及文献复习

回顾性分析2019年12月青海大学附属医院1例伴e1a3突变的急性淋巴细胞白血病患者的临床资料,并复习相关文献。

结果:该患者明确诊断为费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病,伴e1a3突变,治疗加用达沙替尼后治疗反应可,达到较好的分子学反应。

结论:伴罕见融合基因的ALL可能预后更差,早期联用TKI对细胞遗传学反应仍可能获益。

费城染色体(Ph)阳性(+)的急性B淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,B-ALL)是起源于前B细胞的淋巴母细胞瘤,在成人ALL中最常见,其临床表现类似于Ph阴性(-)B-ALL,但预后相较Ph- B-ALL更差,治疗加用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)可受益。[1]成人Ph+ ALL常见的断裂点为e1a2,除此之外,在外文文献中还报道了一些罕见融合基因型病例报道,如e1a3、b2a3和e6a2等。[2]此处报道的患者系罕见基因e1a3型B-ALL,该患者在加用达沙替尼口服联合化疗后基因很快转阴,但目前关于这类罕见融合基因患者的预后及治疗反应相关研究并不多,故报道该病例及复习相关的文献,希望为临床工作提供帮助。

患者,女,39岁,因“间断发热伴乏力15天”于2019年12月6日入院。患者15天前受凉后出现发热、寒战,伴乏力,就诊于我院血液科。

外周血细胞涂片:血小板少见,可见大量原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞,占89%。骨髓形态学:淋巴细胞比例增高,占97%,其中原始及幼稚淋巴细胞占86%。骨髓免疫分型:在CD45/SSC点图上设门分析,原始向CD45阴性延伸的分布区域可见异常细胞群体,约占有核细胞的96%,主要表达HLA-DR、CD10、CD19、CD22、CD34、CD58、CD123、cCD79a、TdT(所检测的抗原:HLA-DR、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD13、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD22、CD33、CD34、CD38、CD56、CD58、CD64、CD71、CD117、CD123、MPO、cCD79a、cCD3、TdT、CD45),髓系增殖明显受抑。提示:急性B淋巴细胞白血病(普通型B-ALL可能)(见图1)。

染色体核型:培养后分析12个中期相细胞,其中7个细胞核型存在由9号和22号染色体易位产生的Ph染色体,46,XX, t(9;22) (q34;q11) [7]/46,XX[5] (见图2)。

急性淋巴细胞白血病融合基因检测:采用多重巢式RT-PCR方法检测出BCR/ABL1(罕见型e1a3)融合基因(见图3)。

化疗第28天复查骨髓象仍为CR,微小残留监测:检测范围内主要表达CD10、CD19、CD34,考虑为免疫表型异常的白血病细胞占5.5%(见图5)。

由于患者发病时血小板计数较低,故在患者第1次化疗结束骨髓复苏后才服用达沙替尼100mg/d,直至患者第2疗程出现骨髓抑制时停服,患者治疗期间共行腰椎穿刺鞘内注射2次,除脑脊液压力较高外,脑脊液常规、生化,脑脊液细胞形态未见异常,现患者已前往省外医院行异基因造血干细胞移植术,目前正在治疗中。

Ph染色体是由9号和22号染色体的长臂之间的相互易位产生的,即t(9; 22)(q34; q11),ABL1癌基因与BCR癌基因并列在22号染色体上。这种细胞遗传学改变产生了BCR-ABL1嵌合基因,该基因编码具有组成型酪氨酸激酶活性的癌蛋白,从而改变了造血干细胞的增殖速率、存活信号、免疫学相互作用、细胞骨架动力学和微环境[3]。

而我们所报道的这位B-ALL患者系罕见融合基因e1a3,它是由BCR外显子1与ABL外显子3融合产生的。在CML中存在e1a3基因病例报道较多,e1a3的CML相关的非典型移位具有缓慢的临床病程,低白细胞计数,长期慢性期,对治疗反应良好。既往的这些报道提出这种易位的存在可能与CML的良好疾病预后相关,但是病例数还是较少。[4-5]

我们所报道的这位患者1疗程结束后复查骨髓象达CR,但微小残留病仍比例较高,占5.5%,且基因未转阴,在患者骨髓复苏后加用二代TKIs达沙替尼联合化疗后复查基因转阴,微小残留病降至0.007%。似乎疗效反应可,与Al‑Ali HK 和Roman J报道一致。但是目前患者发病不到4个月,长期无病生存与总体生存期如何目前并不知。

而在Martinez-Serra Jordi报道的1例慢性期CML中,也存在e1a3变异,该患者对400mg伊马替尼的反应敏感,且快速的实现血细胞计数的正常化和完全细胞遗传学反应,但在5个月后却转变为淋巴母细胞白血病。[6]Fujisawa Shinya所报道的存在e1a3基因ALL患者达CR后行骨髓移植4个月复发,总体生存期仅18个月。[7]有研究提出e1a3和e1a2(p190)的转录物具有相似的分子量,并且可能具有相似的临床特征,在这些情况下,e1a3的存在与髓外浸润和疾病加速存在相关性,可能预后更差且有更高的浸润性。[8]

罕见的BCR-ABL1融合转录本很少见且种类繁多,例如e19a2、e8a2、e13a3、e14a3、e1a3和e6a2。但是,关于这些罕见的致癌变体对接受TKI的ALL患者的临床和预后影响的证据有限,可能与TKI治疗结果相关。[9-10]

伴罕见融合基因的ALL患者可能预后更差,早期联用TKI对细胞遗传学反应仍可能获益,但融合基因对预后及疗效的影响,以及其编码的相关蛋白仍需做进一步研究。